Terapie
?
Cytostatika 
- používají se při nádorových onemocněních
- zhoubné (maligní) nádory se vyznačují rychlým růstem s tvorbou metastáz
Rozdělení cytostatik podle mechanizmu účinku a původu účinných látek
- Cytostatika zasahující do DNA
- alkylační cytostatika
- cytostatika s interkalačním účinkem
- cytostatika inhibující topoizomerázy
- cytostatika s radiomimetickým efektem
- Cytostatika inhibující syntézy nukleových kyselin (antimetabolity)
- Cytostatika inhibující mitózy (vřeténkové jedy)
- Cytostatika inhibující proteosyntézu
- Cytostatika ovlivňující cytoplazmatické receptory (hormony a jejich antagonisté)
- Cytostatika indukující buněčné diferenciace
- Radioizotopy používané k léčbě nádorových onemocnění
- Imunomodulátory zaváděné do protinádorové chemoterapie
Cytostatika zasahující do DNA
alkylační cytostatika
- vytvářejí v organizmu vysoce reaktivní meziprodukt, který se váže na nukleové kyseliny
- alkylace vede k inhibici funkce DNA a k následné buněčné smrti
- alkylaci navozují léčiva různých chemických struktur
a) β-chlorethylaminy
N-yperit (mechlorethamin, mustin), chlorambucil, melfalan
- v kombinaci s dalšími protinádorovými léčivy při terapii určitých typů lymfomů a leukemie, karcinomu prsu, vaječníků
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně, nauzea, intenzivní zvracení
- kontakt s kůží má za následek vznik puchýřů
b) oxizafosforiny - cyklofosfamid, isofosfamid
cyklofosfamid
- patří mezi nejpoužívanější cytostatika
terapie
- kombinované léčby lymfomů, leukemií a při myelomu
- imunosupresivní účinek - uplatnění při transplantaci orgánů a při některých autoimunitních chorobách
- v dermatologii – u závažných forem psoriázy
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně, alopecie
- hemoragická cystitida
c) estery kyseliny metansulfonové
busulfan
- má selektivní účinky na kostní dřeň
- léčba – chronická leukemie
nežádoucí účinky
- gynekomastie
- zvýšení kožní pigmentace
- intersticiální pulmonální fibróza (tzv. „busulfamové plíce“)
d) deriváty nitrosomočoviny
karmustin, lomustin, fotemustin, streptozocin
- snadno pronikají do centrální nervové soustavy
- uplatnění u mozkových nádorů
nežádoucí účinky
streptozocin
- přirozeně se vyskytující antibiotikum se strukturou blízkou derivátům nitrosomočoviny
- selektivně poškozuje β–buňky Langerhansových ostrůvků pankreatu
- uplatnění při terapii inzulinem
e) triazeny
prokarbazin, dakarbazin
- terapie melanomu a Hodgkinovy choroby
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně a úporné zvracení
- hemolytická anemie
- v kombinaci s alkoholem disulfiramová reakce
f) sloučeniny platiny
cisplatina, karboplatina
- platinová cytostatika jsou léčivem první volby u nemocných s testikulárním a ovariálním nádorem
- v chemoterapii nádorů močového měchýře a nádorů ušní, nosní a krční oblasti
nežádoucí účinky
- nauzea, zvracení
- ototoxicita
- poškození ledvin
g) mytomycin
- protinádorové antibiotikum
- nespecifické cytostatikum
cytostatika s interkalačním účinkem
- mají schopnost interkalace, tj. schopnost vmezeřovat se mezi řetězce DNA a následně blokovat replikaci a transkripci DNA
a) antracyklinová antibiotika
doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin
- doxorubicin, epirubicin – v terapii nádorů prsu, ovarií, varlat, štítné žlázy, plic
- daunorubicin, idarubicin – v terapii akutních leukemií
- antracykliny působí nejen cytotoxicky, ale i mutagenně a kancerogenně
nežádoucí účinky
b) antrachinonová cytostatika
mitoxantron
- v terapii karcinomu prsu a maligních lymfomů
nežádoucí účinky
c) aktinomyciny
aktinomycin D, plikamycin
- aktinomycin D – cytotoxické antibiotikum
- působí na buňky ve všech fázích buněčného cyklu
- při kombinované chemoterapii melanomu, lymfomů a některých méně obvyklých nádorů, např. Wilmsova tumoru u dětí
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně, nauzea, zvracení
- atrofie lymfatických tkání
- nekrotické poškození kůže
d) akridinová cytostatika
amsakrin
- v terapii akutní myeloidní leukemie
cytostatika inhibující topoizomerázy
-
DNA topoizomeráza I a II jsou jaderné enzymy nezbytné pro replikaci
-
zabraňují deformování (překroucení) vláken DNA
-
podílejí se na rozpojení a opětovném spojení DNA řetězců
a) inhibitory topoizomerázy I
topotekan, irinotekan
nežádoucí účinky
b) inhibitory topoizomerázy II
etoposid, teniposid
- v terapii leukemií, lymfomů, testikulárních a ovariálních nádorů, nádorů mozku
- využití při transplantacích kostní dřeně
nežádoucí účinky
- poškození krvetvorby, alopecie, zvracení
cytostatika s radiomimetickým efektem
- radiomimetika - bleomycin, peplomycin
- jde o polypeptidová antibiotika, která jako ionizující záření štěpí DNA
- vyvolávají inhibici DNA
- v terapii testikulárních a kožních nádorů, lymfomů
nežádoucí účinky
- plicní fibróza
- pyretické reakce s třesavkou
- alopecie, nauzea
- dermální toxicita s projevy hyperpigmentace
Cytostatika inhibující syntézy nukleových kyselin (antimetabolity)
- jsou to léčiva strukturálně podobná přirozeným nukleovým kyselinám
- dostávají se jako „falešné“ stavební kameny do DNA a RNA
- antimetabolity působí více či méně selektivně v cílových maligních buňkách, ale i částečně ve zdravých buňkách – tím vyvolávají orgánovou toxicitu
a) antagonisté kyseliny listové
methotrexát
- terapie některých typů leukemie, lymfomů
- v dermatologii má uplatnění u těžkých forem psoriázy
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně
- poškození trávicího traktu
- nefrotoxicita
b) analoga purinů
6-merkaptopurin, thioguanin, fludarabin, pentostatin
6-merkaptopurin
- inhibuje tvorbu DNA a RNA
- v nádorové buňce se aktivuje na vlastní účinnou látku
- nesmí se kombinovat s allopurinolem – dochází ke kumulaci 6-merkaptopurinu a následně ke zvýšení toxicity
- při léčbě některých leukemií
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně
- poškození střevního epitelu
- pankreatitida
- poškození jater
thioguanin
- podobné vlastnosti, může se bez omezení současně podávat s allopurinolem
fludarabin
- při léčbě některých leukemií a lymfomů
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně
- gastrointestinální toxicita
- neurotoxicita – zmatenost, poruchy vidění
pentostatin
- léčba lymfoproliferativních stavů
nežádoucí účinky
c) analoga pyrimidinů
5-fluorouracil, tegafur, cytarabin, gemcitabin
5-fluorouracil
- v kombinacích při terapii nádorů prsu, vaječníků, prostaty, gastrointestinálního traktu
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně
- gastrointestinální toxicita
tegafur
- přechází přes hematoencefalickou bariéru
- léčba mozkových nádorů
gemcitabin
- léčba karcinomu plic, prsu a ovarií
cytarabin
- léčba meningeální leukemie a akutní myeloidní leukemie v kombinaci s ostatními cytostatiky
Cytostatika inhibující mitózy (vřeténkové jedy)
- inhibitory mitózy působí prostřednictvím poškození dělícího vřeténka, a proto se někdy označují jako vřeténkové jedy
- zabraňují dokončení buněčného dělení
a) vinca–alkaloidy
vinkristin, vinblastin, vidnesin, vinoreblin
- přírodním zdrojem některých alkaloidů je barvínek Vinca rosea
vinkristin
- léčba karcinomu prsu, plic, lymfomů a v kombinaci k léčbě akutní myeloblastické leukemie
nežádoucí účinky
- neurotoxické příznaky (parestézie, poruchy nervosvalového přenosu, paralýza hladké svaloviny)
- nefrotoxicita
vinblastin
- léčba testikulárního karcinomu a Hodgkinovy choroby
nežádoucí účinky
- mírně neurotoxický
- myelotoxicita
b) taxany
paclitaxel, docetaxel
- jsou jedny z nejsilnějších cytostatik
- byly izolovány z určitých typů tisu
- dnes jsou vyráběny semisynteticky
- léčba karcinomu prsu, vaječníků, plic, krku, hlavy
nežádoucí účinky
- útlum kostní dřeně
- periferní neuropatie (parestézie)
- bradykardie, hypotenze
Cytostatika inhibující proteosyntézu
L-asparagináza
- enzym, který se zúčastňuje proteosyntézy aminokyseliny L-asparaginu
- nedostatek aminokyseliny inhibuje proteosyntézu a omezí množení nádorových buněk
- léčba akutní lymfoblastické leukemie a některých lymfomů
- L-asparagináza, na rozdíl od většiny cytotoxických léčiv, nezpůsobuje útlum kostní dřeně a závažnou gastrointestinální toxicitu
nežádoucí účinky
- nefrotoxicita, poškození jater, pankreatitida
- zvýšená krvácivost
Cytostatika ovlivňující cytoplazmatické receptory - hormony a jejich antagonisté použitelné jako cytostatika
- rozvoj určitých nádorů, např. karcinom prsu, prostaty, děložního hrdla, hepatocelulárního nádoru, lymfoblastické leukemie závisí na přítomnosti hormonů
- růst těchto nádorů mohou inhibovat hormony s opačnými účinky nebo antagonisté příslušných hormonů
- úspěšnost léčby je především dána přítomností a množstvím hormonálních receptorů v nádorové tkáni
- v určitých typech nádorových buněk byly nalezeny receptory selektivní pro estrogeny, gestageny, androgeny nebo kortikoidy
a) androgeny
testosteron, fluoxymesteron
- androgeny jsou léčiva druhé řady při terapii nádoru prsu
- v onkologických indikacích se androgeny kombinují s antiestrogeny
nežádoucí účinky
- hepatotoxicita
- virilizační účinek
- retence sodíku
b) antiestrogeny
tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen
- antiestrogeny jsou nejúčinnější v organizmu, ve kterém se co nejméně uplatňují přirozené zdroje estrogenů
- používají se u žen po menopauze k terapii nádoru prsu
nežádoucí účinky
- návaly horka, nauzea, retence tekutin
c) estrogeny
ethinylestradiol, ester kyseliny fosforečné a estradiolu, diethylstilbestrol
- u mužů v terapii nádoru prostaty
- u žen po menopauze – vysoké dávky paradoxně působí léčebně u metastazujícího nádoru prsu
nežádoucí účinky
- retence sodíku a tekutin
- tromboembolické komplikace
- gynekomastie
d) antiandrogeny
cyproteron, flutamid, nilutamid, bikalutamid
- působí jako antagonisté androgenů – blokují androgenní receptory
- terapie karcinomu prostaty
nežádoucí účinky
gestageny (progestiny)
medroxyprogesteron, hydroxyprogesteron, megestrol acetát
- „léčiva druhé volby“ u nádoru endometria a generalizovaného nádoru prsu u žen po menopauze
nežádoucí účinky
- galaktorea, neurotoxicita
- retence tekutin, hyperpyrexie
f) analoga gonadoliberinu
buserelin, goserelin, triptorelin, leuprorelin
- strukturálně jsou blízké přirozenému gonadoliberinu, tj. hypothalamickému hormonu
- inhibuje sekreci gonadotropinů, syntézu estrogenů a androgenů
- terapie karcinomu prostaty, terapie generalizovaného nádoru prsu u žen po menopauze
nežádoucí účinky
- návaly horka, osteoporóza, myalgie
g) inhibitory aromatáz
aminoglutetimid, exemestan, formestan, anastrozol
- aromatázy jsou hormony nadledvin účastnící se přeměny androgenů na estrogeny
- inhibice aromatáz vede k útlumu tvorby estrogenů
- terapie karcinomu endometria a prsu žen po menopauze
nežádoucí účinky
- ospalost, ataxie
- otoky v obličeji
- zvýšení tělesné hmotnosti
- bolesti kloubů a svalů
h) glukokortikoidy
- vedou k rozpadu lymfocytů a ke zmenšení lymfatických uzlin
- léčba akutní leukemie, lymfomů a jiných hematologických malignit, pokročilé karcinomy prsu
i) octreotid
- je to analog hypothalamického somatostatinu
- jeho působením dochází k inhibici sekrece růstového hormonu hypofýzou a inzulinu a glukagonu pankreatem
- v protinádorové terapii se využívá jeho inhibiční účinek na produkci různých působků a peptidových hormonů při metastázách a u nádorů pankreatu
Cytostatika indukující buněčné diferenciace
tretinoin, isotretinoin
- jde o deriváty vitaminu A, jejich vlastnosti se využívají v onkologické léčbě
- léčba leukemie, nádorů plic a kůže
nežádoucí účinky
- suchost sliznic a pokožky
- bolesti v kloubech a ve svalech
- nitrolební hypertenze
- kontraindikace v těhotenství
Radioizotopy používané k léčbě nádorových onemocnění
- v léčbě některých typů nádorů mají své místo radioizotopy, konkrétně 131I
- terapie tumoru štítné žlázy
Imunomodulátory zaváděné do protinádorové chemoterapie
- v některých případech se součástí komplexní protinádorové léčby stávají i imunomodulační léčiva
- jde o imunomodulátory přirozeného původu – interferony a o látky syntetické interleukiny (levamisol, ubenimex)
- léčba leukemie
- sarkom u nemocných s AIDS
Časté projevy orgánové toxicity cytostatik
- ideální cytostatikum by mělo selektivně zabíjet protinádorové buňky a nepoškozovat buňky zdravé
- je vždy nutno zvážit terapeutický přínos proti pravděpodobnému poškození nemocného toxickými účinky protinádorového léčiva
- chybění selektivní toxicity je nejvýznamnějším limitujícím faktorem v chemoterapii nádorů
společné příznaky většiny cytostatik
myelotoxicita
- vzniká po podání většiny cytostatik
- projevuje se podle citlivosti tvorby krevních elementů – nejprve neutropenie, následovaná lymfocytopenií, anemií a trombocytopenií
- neutropenie zvyšuje riziko závažných infekcí
- závažná trombocytopenie je rizikem krvácení – často následek léčby karboplatinou
- myelotoxicky působí zejména alkylující látky, 6-merkaptopurin, vinblastin, etoposid
- cytostatika lomustin a karmustin vykazují opožděnou hematologickou toxicitu
orální a gastrointestinální toxicita
- poškození trávicího traktu vyplývá nejčastěji z negativního zásahu do proliferace buněk slizničního epitelu gastrointestinálního traktu
-
nauzea, zvracení patří mezi časté důsledky chemoterapie, ke zmírnění většinou stačí profylaktické nebo terapeutické podání fenothiazinů
- u vysoce emetogenních cytostatik cisplatina, dakarbazin jsou nejúčinnější antagonisté serotoninu na 5-HT3 receptorech (ondansetron, tropisetron)
-
mukozitidy – vliv cytostatik na sliznici úst, včetně poškození dásní a zubů, sliznice patra nebo kosti, při poruše slizniční bariéry je nemocný ohrožen infekcí
-
mukozitidy mohoupostihovat sliznici trávicího traktu i stěnu střevní – průjmy, ulcerace a malabsorpce živin
alopecie
- reverzibilního charakteru
- vzniká v důsledku inhibice proliferace vlasových folikulů
nefrotoxicita a urotoxicita
- poškození může být jako důsledek chemoterapie, radioterapie, transplantace kožní dřeně
- citlivé jsou především proximální ledvinové tubuly
- cytostatika karboplatina, metotrexát, deriváty močoviny
- cytostatika cisplatina, ifosfamid – nejvyšší riziko u dětských pacientů
-
urotoxicita se týká především močového měchýře, kde se cytostatikum rozpuštěné v moči hromadí – hemoragická cystitida svým těžkým průběhem může způsobit fatální krvácení, perforaci močového měchýře nebo renální selhání, způsobené obstrukcí močovodu krevní sraženinou
- cytostatika ifosfamid a cyklofosfamid
neurotoxicita
- může postihovat periferní, autonomní i centrální nervstvo
- někdy se projeví i zhoršení zraku a sluchu
- nejzávažnější neurotoxicita je spojována s barvínkovými alkaloidy – s vinkristinem
-
vinkristin
- periferní neuropatie (parestezie a motorické poruchy prstů)
- autonomní neuropatie (zácpa)
- neuropatie mozkových nervů (diplopie, neuralgie trigeminu)
- centrální poruchy (křeče)
- ke zmírnění neurotoxicity se doporučuje pyridoxin a leukovorin
lokální toxicita
- některá cytostatika antracykliny, vinca-alkaloidy, deriváty nitomočoviny, daktinomycin lokálně dráždí
- mohou způsobit puchýřky, flebitidy a lokální nekrózy
kardiotoxicita
- je popisována zejména u antracyklinů
- je způsobena pravděpodobně oxidativním stresem tkáně z přítomnosti reaktivních sloučenin kyslíku, produkovaných např. vlivem doxorubicinu
-
aktuální kardiotoxicita – léčba antiarytmiky
-
chronická kardiotoxicita
- po dlouhodobějším podávání doxorubicinu se projevuje kardiomyopatií, může ohrozit život nemocného, její prognóza bývá vážná
- projevy – tachykardie, tachypnoe, dilatace srdce, plicní a venózní kongesce
- pleurální výpotky, prohlubuje se pokles stažlivosti myokardu
-
pozdní kardiotoxicita se může projevit až po více letech od ukončení léčby, projevuje se poruchami vodivosti, tachyarytmiemi
- k prevenci kardiotoxicity doxorubicinu se používá dexrazoxan
infertilita
- terapie některými cytostatiky může vést u mužů k inhibici spermatogeneze
- u žen k inhibici oogeneze
- zejména alkylující látky
- vyvíjející se mužské gonády jsou vůči chemoterapii citlivější než gonády ženské
teratogenní účinek
- prakticky všechna cytostatika mohou působit teratogenně
- zejména ve fázi těhotenství, která odpovídá organogenezi plodu
- takto působí zejména antimetabolity a alkylující látky
Související lékařské diagnózy:
